23 Nisan 1920 tarihinde Meclisin açılışından 10 gün sonra 2 Mayıs 1920 tarihinde 3 sayılı kanunla kurulan bakanlıklar arasında “Sıhhiye ve Muavenet-i İçtimaiye Vekâleti (Sağlık ve Sosyal Yardım Bakanlığı)” de vardı. İlk Bakan (vekil) Dr. Adnan Adıvar, Ankara Valilik binasındaki bir odada çalışmalara başladı. Yani Bakanlık merkez örgütü başlangıçta bir bakan ve bir sağlık memurundan oluşuyordu. Cumhuriyet döneminin ilk sağlık bakanı olan Dr. Refik Saydam göreve başladığında bütün ülkede 554 hekim, 136 ebe, 69 eczacı, 4 hemşire, 560 sağlık memuru vardı. O tarihte bütün ülkede toplam 78 hastane ve 4.595 hasta yatağı mevcuttu. Cumhuriyetin 100. yılında Sağlık Bakanlığında çalışan personel sayısı bir milyonu geçmiştir. Bunların 166.000’i hekimdir.
Ülkemizde Sağlık Bakanlığı çok dinamik bir örgütlenme yapısı göstermiştir. Adı 4 kez değişti. Kurulduğunda adı Sıhhıye ve Muavenet-I İçtimaiye Vekaleti iken, daha sonra Sıhhat ve İçtima-i Muavenet Vekaleti oldu. 1940’lı yıllarda Sağlık ve Sosyal Yardım Bakanlığı denilmeye başlandı. Bir ara yeniden bir önceki adla anıldı, sonunda 1983 yılında Bakanlıktan Sosyal Hizmetler Genel Müdürlüğü ayrılarak önce Başbakanlığa sonra da Çalışma Bakanlığına bağlandı. O tarihten sonra adı “Sağlık Bakanlığı” oldu.
Bakanlığının örgütlenmesiyle ilgili ilk kanun olan 3017 sayılı Sıhhat ve İçtima-i Muavenet Vekâleti Teşkilât ve Memurin Kanunu 9 Haziran 1936 tarihinde yayımlandı. Bu kanuna göre Bakanlıkta 4 hizmet dairesi vardı: Hıfzıssıhha Dairesi, İçtimai Muavenet İşleri Dairesi, Sağlık Propagandası Genel Müdürlüğü, T.C. Merkez Hıfzıssıhha Müessesesi ve Merkez Hıfzıssıhha Mektebi.
Bakanlığın hem merkez hem de taşra örgütü sıklıkla değişti, genel müdürlükler kuruldu, adları değiştirildi, kapatıldı; hizmet ve politikasında değişiklikler oldu: Cumhuriyetin ilk yıllarında kamu kaynaklı ve koruyucu ağırlıklı bir hizmet verilirken, 1950’li yıllardan başlayarak tedavi ağırlıklı, uzman hekimlere dayanan ve özel hizmete yönelen bir hizmet modeli ortaya çıktı. 2000’li yıllarda özel sektörün ağırlığı daha da baskın oldu.
Bu değişim içinde gerek örgütlenme gerekse hizmetlerle ilgili mevzuat da değişti ve güncellendi. Önemli değişikliklerinden birisi 13/12/1983 tarihinde yayınlanan No: 181 sayılı Kanun Hükmünde Kararname (KHK) ile oldu. Merkez örgütte 8 hizmet birimi (genel müdürlük, bağımsız daire başkanlığı) oluşturuldu. Bunlar arasında Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü, Ana Çocuk Sağlığı ve Aile Planlaması Genel Müdürlüğü dikkat çekiyordu; kanser, sıtma ve verem savaşı için bağımsız daire başkanlıkları kurulmuştu. İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü bütün ilaçlara ruhsat veren birimdi.
2 Kasım 2011 tarihinde yayınlanan 663 sayılı KHK ile Bakanlığa bağlı 4 katma bütçeli kurum kuruldu: Türkiye Halk Sağlığı Kurumu; Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu; Türkiye Hudut ve Sahiller Sağlık Genel Müdürlüğü; Türkiye Kamu Hastaneleri Kurumu. Hıfzıssıhha Müessesesi kapatıldı; illerde (taşrada) sağlık müdürlüğü, halk sağlığı müdürlüğü ve kamu hastaneleri birliği adlarıyla üç bağımsız müdürlük oluşturuldu.
25 Ağustos 2017 tarihinde yayınlanan ve birçok kurumu ilgilendiren 694 sayılı KHK içinde Sağlık Bakanlığını ilgilendiren hükümler de bulunuyordu. Buna göre iki bağımsız kurumdan Türkiye Halk Sağlığı Kurumu ve Türkiye Kamu Hastaneleri Kurumu kapatılarak Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü kuruldu, Bakanlığın illerdeki temsilciliği İl Sağlık Müdürlüğü olarak düzenlendi.
2018 yılında Sağlık Bakanlığı 1927 yılından beri hizmet verdiği ve bulunduğu semte (Sıhhiye) adını verdiği binasından ayrılarak Ankara Bilkent semtindeki yeni binasına taşındı. Tarihi bina Ankara valiliğine devredildi.